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los niveles intracelulares y circulantes (por liberación desde el hígado), contribuyendo a intensificar los efectos lipogénicos y de resistencia a la insulina de la fructosa (39). 306 Estudios realizados in vitro, establecen que el ácido úrico incrementa la lipogénesis de novo hepática y reduce la oxidación de ácidos grasos, promoviendo el almacenamiento de grasa corporal y el desarrollo de obesidad y patologías asociadas (4,39). La lipogénesis de novo hepática es consecuencia del incremento intracelular de ácido úrico, que como se señaló dentro de la célula tiene acciones prooxidantes, lo que determina estrés oxidativo intracelular y mitocondrial. A su vez, el estrés oxidativo mitocondrial causa una reducción en la actividad de la enzima aconitasa-2 en el ciclo de Krebs, resultando en un incremento de la acumulación de citrato, el cual es transportado al citoplasma donde activa las enzimas ATP citrato liasa, acetil-CoA carboxilasa y sintasa de ácidos grasos, conduciendo a una mayor síntesis de ácidos grasos (41). Por otra parte, el ácido úrico reduce la enoil-CoA hidratasa-1, la enzima limitante en la b-oxidación de ácidos grasos (42). El ácido úrico también inhibe la enzima AMPK (quinasa activada por el AMP), lo que determina una reducción de la oxidación de ácidos grasos, contribuyendo junto con el aumento de la lipogénesis de novo al incremento de los depósitos grasos hepáticos y al desarrollo de obesidad (41). Por tanto, la mutación de la uricasa inicialmente vista como una ventaja evolutiva en nuestros primeros antepasados, que perfectamente pudiese catalogarse como un “gen ahorrativo” según el concepto de Neel (43), hoy se torna una desventaja en un medio ambiente obesogénico donde la disponibilidad de alimentos especialmente ricos en fructosa es permanente. VITAMINA C Y MUTACIÓN DE LA URICASA Otra propuesta para explicar la mutación de la uricasa independiente de incrementar los depósitos grasos en tiempos de hambruna, podría estar en relación a la capacidad antioxidante intracelular del ácido úrico (fuera de la célula es prooxidante) (44). La pérdida de la capacidad de sintetizar vitamina C hace 40 a 50 millones de años atrás, por mutación de la enzima L-gulonolactona oxidasa durante el Eoceno, habría agravado la posibilidad de adquirirla durante el período de escasez de frutas, por lo cual la mutación de la uricasa podría haber ocurrido como una manera de reemplazar la función antioxidante de la vitamina C por la del ácido úrico (45,46). Por supuesto ambas propuestas no son mutuamente excluyentes. CONCLUSIONES La pérdida de la uricasa en los homínidos durante el Mioceno, probablemente como consecuencia de la restricción de la ingesta de frutas, producto del enfriamiento global, condujo a un leve incremento de los niveles de ácido úrico circulante, lo cual constituyó una ventaja evolutiva al permitir un mejor aprovechamiento de la escasa fructosa consumida transformándola más eficientemente en grasa y así sobrevivir de mejor manera a los períodos de hambruna. Mientras las frutas fueron el principal alimento de nuestros antecesores, la ingesta de fructosa era limitada, a diferencia de lo que ocurre hoy donde su disponibilidad especialmente en la alimentación occidental es considerable, lo cual se torna una desventaja favoreciendo el desarrollo de obesidad y diversas patologías metabólicas. La hiperuricemia resultante del metabolismo del alto consumo de fructosa, es considerada un factor predisponente a las patologías mencionadas anteriormente. RESUMEN El exceso de ácido úrico es reconocido como un factor de riesgo para diversas enfermedades metabólicas, incluyendo: gota, urolitiasis, diabetes tipo 2, hipertensión arterial, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. Estudios actuales sugieren que el incremento exagerado del consumo de fructosa, proveniente especialmente de los azúcares añadidos, está implicado en la alta prevalencia de hiperuricemia que muestra la población occidental. La pérdida de la uricasa por mutación de su gen hace 15 millones de años atrás en los grandes homínidos, incluyendo el hombre, ha contribuido a la hiperuricemia, facilitando a través del metabolismo de la fructosa la formación de ácido úrico. Se ha propuesto que la elevación del ácido úrico en épocas pasadas, fue una ventaja evolutiva al intensificar los efectos lipogénicos de la fructosa, permitiendo al ser humano sobrevivir en períodos de escasez de frutas. Sin embargo, hoy la alta ingesta de fructosa y su hiperuricemia resultante es una desventaja, promoviendo el desarrollo de obesidad y diabetes tipo 2. Palabras clave: uricasa, fructosa, obesidad, ácido úrico, hiperuricemia. BIBLIOGRAFÍA 1. Richette P, Bardin T. Gout. Lancet 2010;375:318-28. 2. Oda M, Satta Y, Takenaka O, et al. Loss of urate oxidase activity in hominoids and its evolutionary implications. Mol Biol Evol. 2002;19:640-53. 3. Kutzing MK, Firestein BL. Altered uric acid levels and disease states. 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